Tumori: nuovo studio chiarisce rischi cancro dopo terapia genica.

Un ampio studio, che è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine e condotto da ricercatori della Stanford Medicine ha scoperto che il rischio di tumori del sangue secondari dopo la terapia con cellule Car-T – un trattamento antitumorale basato sulle cellule che è esploso sulla scena nel 2017 come trattamento per i tumori del sangue intrattabili – è basso, nonostante un Avvertimento della Food and Drug Administration. Nel novembre 2023, la Fda ha emesso un avvertimento sul rischio di tumori secondari, in particolare tumori del sangue, che potrebbero essere associati alla terapia con cellule Car-T. L’avvertimento è stato preceduto da una crescente ondata di preoccupazione in seguito alle segnalazioni di pazienti con diagnosi di cancro a cellule T non correlati al cancro per il quale erano stati trattati. Tuttavia, lo studio su oltre 700 pazienti trattati presso la Stanford Health Care ha indicato che il rischio è basso: circa il 6,5% nei tre anni successivi alla terapia. Nell’unico caso di cancro secondario fatale a cellule T, i ricercatori hanno scoperto che era probabilmente dovuto all’immunosoppressione causata dalla terapia con cellule Car-T, piuttosto che dalle cellule Car-T. Il sistema immunitario compromesso ha consentito alle cellule tumorali preesistenti, ma non rilevate in precedenza, di crescere in modo esplosivo nel paziente. “Volevamo comprendere questo raro caso, quindi abbiamo analizzato tutti i pazienti trattati con la terapia cellulare Car-T a Stanford in modo ampio e studiato questo singolo caso in modo straordinario in modo approfondito – ha affermato il professore di medicina Ash Alizadeh – abbiamo confrontato i livelli proteici, le sequenze di rna e il dna di singole cellule attraverso più tessuti e punti temporali per determinare che la terapia non ha introdotto il linfoma in questo paziente; invece si stava già fermentando nel loro corpo a livelli molto bassi”.
Le conclusioni dello studio potrebbero alleviare alcune preoccupazioni suscitate dall’avvertimento della “scatola nera” della Fda, un riquadro ben visibile sulle etichette dei farmaci che avverte degli effetti collaterali rischiosi. Ancora più importante, tuttavia, potrebbe aiutare ricercatori e medici a identificare i potenziali destinatari della terapia con cellule Car-T che sono ad aumentato rischio di tumori secondari. Sebbene sia improbabile che questi pazienti rinuncino a un trattamento potenzialmente salvavita per evitare un piccolo rischio di cancro futuro, potrebbero essere monitorati più da vicino dopo aver ricevuto la terapia o sottoposti a screening approfondito per altri tumori prima di iniziare il trattamento con cellule Car-T.
Alizadeh, che è il Moghadam Family Professor e leader del Cancer Genomics Program presso lo Stanford Cancer Institute, e David Miklos, professore di medicina e capo del trapianto di midollo osseo e della terapia cellulare, sono gli autori senior dello studio. Gli studiosi post-dottorato Mark Hamilton. Takeshi Sugio e Troy Noordenbos sono gli autori principali della ricerca.
L’idea di un trattamento contro il cancro che causa altri tumori non è nuova. La chemioterapia e i trattamenti radioterapici standard per molti tipi di cancro possono causare mutazioni genetiche in cellule precedentemente sane che le inducono a ignorare le barriere biologiche destinate a mantenere sotto controllo la divisione cellulare. Nella terapia con cellule Car-T, le cellule immunitarie chiamate cellule T vengono isolate da un paziente e geneticamente modificate per cercare e uccidere in modo più efficiente le cellule tumorali. Per fare ciò, i ricercatori introducono un gene personalizzato nel DNA delle cellule T. Questo gene codifica le istruzioni per una proteina chiamata recettore dell’antigene chimerico che riconosce e si lega alle cellule tumorali; quando la proteina viene prodotta dalle cellule T e fissata sulle loro superfici, diventano efficienti macchine per uccidere il cancro.
Quando i ricercatori stavano progettando la terapia, hanno utilizzato strategie di ingegneria genetica per garantire che il gene inserito generalmente non interrompesse le normali funzioni cellulari. Ma se il gene per la nuova proteina viene inserito erroneamente nel genoma, potrebbe inattivare o modificare i geni coinvolti nei percorsi cellulari chiave come quelli che controllano la crescita cellulare. Se ciò accade, le cellule T che dovrebbero essere curative potrebbero invece diventare cancerose. Dopo che la Fda ha annunciato a novembre che stava indagando sul rischio di tumori secondari, Miklos e i suoi colleghi si sono resi conto che la grande biobanca di campioni di tessuti e sangue di persone che ricevono la terapia con cellule Car-T della Stanford Medicine potrebbe contenere risposte vitali, sia sul rischio relativo sia sul fatto che questi i tumori sono nati dalle cellule T manipolate. Hanno collaborato con i ricercatori del laboratorio di Alizadeh per condurre uno sguardo approfondito alle sequenze di dna, ai messaggi di rna (che danno uno sguardo alle proteine ​​che una cellula sta producendo) e alle proteine ​​nei campioni. I ricercatori hanno analizzato i risultati di 724 persone trattate con terapia cellulare Car-T presso la Stanford Health Care tra il 2016 e il 2024. Tra queste persone, l’incidenza di tumori secondari del sangue si è avvicinata al 6,5% su una media di tre anni di follow-up, che è più o meno simili ai pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali piuttosto che a terapia con cellule Car-T per curare il cancro. Solo una persona ha sviluppato rapidamente ed è morta a causa di un cancro a cellule T, chiamato linfoma a cellule T, poco dopo la terapia con cellule Car-T. I ricercatori hanno utilizzato analisi molecolari, cellulari e genetiche – tra cui diverse nuove tecniche di profilazione genetica sviluppate nel laboratorio di Alizadeh – per confrontare tutti i 724 tumori dei pazienti, le loro cellule Car-T e le loro cellule sane in più punti temporali prima e dopo il trattamento con cellule Car-T. “Questo è stato un tour de force da parte dei primi autori dello studio, che hanno lavorato febbrilmente come una squadra da poco prima del Ringraziamento fino a Natale”, ha detto Alizadeh. L’analisi non ha trovato prove che le cellule T responsabili del secondo cancro del paziente fossero le cellule T ingegnerizzate per la terapia con cellule Car-T: erano molecolarmente e geneticamente distinte. Tuttavia, entrambi i gruppi di cellule T sono stati infettati da un virus noto per svolgere un ruolo nello sviluppo del cancro. Inoltre, il paziente aveva una storia di malattia autoimmune negli anni precedenti la prima diagnosi di cancro. I risultati dello studio suggeriscono che i tumori secondari che insorgono dopo la terapia con cellule Car-T potrebbero essere dovuti all’immunosoppressione di base o agli effetti collaterali del trattamento, piuttosto che all’errato inserimento del gene per il recettore dell’antigene chimerico durante l’ingegneria genetica delle cellule T. “Questi risultati possono aiutare i ricercatori a concentrarsi sulla soppressione immunitaria che può precedere e spesso seguire la terapia con cellule Car-T” – ha affermato Miklos – comprendere come contribuisce al rischio di cancro è particolarmente importante poiché il campo delle cellule Car-T ruota dal trattamento dei tumori del sangue refrattari ad alto rischio a disturbi a basso rischio, ma clinicamente importanti, comprese le malattie autoimmuni. Questo studio potrebbe servire da modello su come acquisire e caratterizzare i risultati delle terapie Car-T in modo da poter sviluppare una comprensione molto chiara dei loro rischi e benefici. Si tratta di terapie salvavita che comportano un rischio molto basso di tumori secondari. La sfida sta nel come prevedere quali pazienti sono a rischio più elevato e perché”. (AGI)